Patogenesis Human PapillomaVirus Terhadap Carcinoma Cervix

1.      Abstrak

Human Papilloma Virus (HPV) adalah virus yang menimbulkan perubahan pada sel dan dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal pada jaringan. Terdapat dua jenis HPV, yaitu Low-risk HPVs dan High-risk HPVs. High-risk HPVs merupakan salah satu penyebab carcinoma cevix.

2.      Pendahuluan

Carcinoma cervix merupakan jenis kanker yang terhitung paling banyak terjadi pada wanita, terutama di negara-negara berkembang. Menurut International Agency for Research on Cancer (IARC) World Health Organization, carcinoma cervix mendapat peringkat ke-empat kanker terbanyak menyerang wanita, dengan kasus baru berjumlah 528,000 pada riset tahun 2012. Kematian akibat carcinoma cervix diperkirakan total 266,000 di seluruh dunia, yang mana merupakan 7.5% dari total kematian wanita akibat kanker. Sembilan dari sepuluh kematian akibat kanker cervix ini terjadi pada daerah kurang berkembang dengan jumlah yang berbeda 18 kali lipat dari daerah lain di dunia.¹

Sementara di Indonesia, kanker cervix mendapat peringkat kedua sebagai penyebab utama kematian wanita karena kanker dengan perkiraan sekitar 20,928 kasus baru kanker cervix terdiagnosis dan 9,498 kematian setiap tahunnya pada tahun 2012 menurut ICO Information Centre on HPV and Cancer.²

Penemuan dan riset sampai saat ini telah menyebutkan bahwa salah satu penyebab dari carcinoma cervix yaitu Human Papilloma Virus (HPV). Infeksi dari tipe HPV tertentu dapat mengakibatkan lesi ganas pada jaringan epitel cervix dan bermacam lesi neoplasia pada daerah vulva, vagina, anus, penis, dan oropharynx. Lebih dari 100 genotipe HPV telah ditemukan dan paling sedikit 15 tipe tersebut berpotensi menyebabkan kanker pada cervix dan organ lainnya.

Infeksi yang terjadi karena HPV pada dasarnya tergolong sebagai infeksi menular seksual, yang mana baik laki-laki maupun perempuan dalam saat yang sama dapat menjadi carrier asimtomatis, penular, bahkan menjadi korban dari infeksi HPV tersebut. Namun melalui studi epidemiologis, telah diketahui bahwa berbagai faktor lain ikut berpotensi memengaruhi risiko penyebaran infeksi genital HPV dan carcinoma cervix, seperti faktor seksual, faktor viral dan faktor non-viral.

Mayoritas penelitian menyebutkan dengan jelas bahwa tingkat penyebaran HPV sangat dipengaruhi oleh aktivitas seksual. Satu individu memiliki potensi besar untuk terinfeksi jika ia memiliki lebih dari satu pasangan seksual ataupun ia merupakan pasangan dari orang lain yang memiliki lebih dari satu pasangan seksual. Penggunaan kondom sendiri pada kasus ini tidak cukup memadai sebagai proteksi terhadap HPV karena virus ini dapat disebarkan melalui kontak dengan jaringan terinfeksi yang tidak terlindung oleh kondom.³

Di samping itu, usia merupakan determinan penting pada infeksi HPV. Aktivitas seksual pada usia muda juga berpotensi meningkatkan risiko infeksi, sama halnya seperti infeksi menular seksual lainnya seperti jengger ayam dan kanker lainnya pada individu maupun pasangan. Menurut penelitian, mayoritas carcinoma cervix menyerang di pertemuan antara epitel silindris pada endocervix dengan epitel kubus pada ektocervix. Daerah tersebut merupakan daerah di mana perubahan metaplasia terjadi secara terus menerus. Aktivitas metaplasia yang terjadi secara kontinu pada masa pubertas dan kehamilan pertama inilah yang memiliki risiko tertinggi dengan infeksi HPV. Prevalensi HPV berada di puncak pada usia awal dewasa (18 sampai 30 tahun) dan menurun pada usia lanjut. Namun begitu, kanker cervix lebih umum terjadi pada wanita berusia di atas 35 tahun, mengacukan bahwa infeksi pada usia muda memiliki proses perkembangan kanker yang lambat.

Infeksi cervikal oleh HPV tipe onkogenik, terkhusus pada HPV-16 dan HPV-18, merupakan faktor risiko terpenting yang berpotensi mengarah ke dysplasia tinggi dan kanker invasif. Beberapa studi menunjukkan bahwa risiko perkembangan HPV-16 dan HPV-18 lebih besar dibanding dengan tipe HPV lain, yakni sebesar 40%.⁴

Selain itu, disebutkan bahwa viral load berkaitan secara langsung dengan tingkat keparahan penyakit. Penelitian dengan tipe spesifik kuantitatif PCR telah menunjukkan bahwa HPV-16 mampu mencapai viral load yang lebih tinggi daripada tipe lainnya. Penelitian lain menggunakan Hybrid Capture II^TM menyebutkan adanya viral load HPV tertentu yang meningkat pada lesi grade tinggi. HPV yang berisiko tinggi sendiri tetap mampu menimbulkan tumor ganas walaupun keberadaannya dalam level rendah.³

Berbagai tipe HPV juga memiliki risiko penting sebagai faktor pertumbuhan neoplasia pada cervix. Tipe HPV ini akan berbeda secara geografis dan asal ras serta etnis pada populasi yang dipelajari. Berdasarkan variasi sekuens genome DNA L1, L2, dan URR pada HPV-16, lima variasi HPV ditentukan: European (E), Asian (As), Asian-American (AA), African-1 (Af1), dan African-2 (Af2). HPV dengan variasi Asian-American menunjukan aktivitas onkogenik yang tinggi dibandingkan dengan variasi European oleh karena peningkatan aktivitas transkripsional.

Beberapa studi lainnya juga menunjukkan bahwa infeksi HPV dengan beberapa tipe sekaligus dapat terjadi. Keberadaan tipe yang bermacam ini cenderung menambah tingkat keparahan penyakit cervikal.

Ketika HPV menginfeksi, sistem imun primer tubuh akan melepas respons yang diperantarai sel. Kondisi lain yang merangsang respons imunitas tersebut seperti transplantasi ginjal maupun infeksi HIV juga berpotensi meningkatkan pergerakan dan pertumbuhan HPV. Genome URR pada HPV memiliki sekuens yang hampir serupa dengan elemen responsif glukokortikoid. Elemen ini mudah terinduksi oleh hormon steroid seperti progesteron yang mana mengandung komponen aktif seperti pada obat-obatan kontrasepsi oral. Menurut beberapa studi, penggunaan kontrasepsi oral yang berlebih dan terus menerus memiliki risiko yang signifikan terhadap penyakit cervikal bagi penggunanya.

Variabel lain termasuk kebiasaan merokok serta tingkat kehamilan dan gestasi yang tinggi juga dapat memengaruhi faktor risiko carcinoma cervix. Merokok dapat menyebabkan penekanan sistem imun lokal. Selain itu aktivitas mutagenik dari komponen rokok yang merusak sel cervix juga berkontribusi terhadap ketahanan HPV serta mampu menghasilkan transformasi ganas. Faktor berpotensi lainnya seperti tingkat konsumsi alkohol dan diet tertentu belum diyakini melalui studi dan riset.

Petunjuk lainnya menyebutkan bahwa virus lain penyebab infeksi menular seksual berpotensi memiliki peran sebagai kofaktor pada perkembangan carcinoma cervix. Disebutkan pula koinfeksi dengan herpes simplex virus type 2 (HSV-2) berpotensi menginisiasi kanker cervix. Cytomegalovirus (CMV), human herpes virus 6 (HHV-6) dan HHV-7 juga terdeteksi dapat berkembang pada cervix. Koinfeksi tersebut dapat memberi oportunitas untuk interaksi dengan HPV, namun penelitian baru yang menggunakan PCR untuk deteksi CMV, HHV-6 dan HHV-7 pada wanita dengan hasil tes sitologi abnormal mengindikasikan bahwa virus tersebut tidak terlibat pada perkembangan carcinoma cervix.

Selain itu, kecenderungan genetik telah ditemukan sebagai satu komponen berisiko ketika heritabilitas genetik terhitung berkisar 27% berperan pada perkembangan tumor. Heritabilitas dapat memengaruhi banyak faktor terkait dengan pertumbuhan carcinoma cervix; ini termasuk tingkat kerentanan individu terhadap infeksi HPV, kemampuan individu melawan infeksi HPV, serta periode waktu perkembangan infeksi. Sementara itu pengaruh dari lingkungan keluarga tidak terlihat signifikan, yakni pada angka 2% dan tidak ditemukan antara ibu dan anak melainkan antar saudara perempuan.

3.      Aspek Klinis dan Carcinoma Cervix

Carcinoma cervix tidak menimbulkan gejala khusus pada tahap awal penyakitnya (prekanker). Sehingga diperlukan cervical smear test secara rutin. Gejala baru muncul ketika kanker menjadi invasive dan tumbuh ke dalam jaringan di dekatnya.⁵

Gejala dan tanda-tanda tersebut berupa ketidak teraturan siklus haid yang dapat menjadi lebih lama atau lebih cepat dari biasanya, perdarahan abnormal pada vagina yang dapat terjadi setelah berhubungan seksual atau setelah menopause, timbulnya rasa sakit pada pelvic, pengeluaran sekret vagina yang abnormal berwarna kuning dan berbau, iritasi vagina serta mukosa vulva, penurunan berat badan, timbul rasa lelah, back pain, timbul rasa sakit dan bengkak.⁶

Staging adalah cara yang digunakan untuk menjelaskan dimana kanker itu terletak, dimana kanker tersebar dan dimana kanker menginfeksi bagian lain dari tubuh. Para dokter menggunakan tes diagnostic untuk mengetahui tingkatan kanker, sehingga staging tidak dapat lengkap hingga akhir tes terselesaikan. Staging membantu dokter untuk memutuskan jenis perawatan terbaik yang dapat dilakukan dan membantu memprediksi prognosis bagi pasien, sehingga memberi kesempatan untuk sembuh. Terdapat beberapa perbedaan ciri-ciri pada setiap tipe kanker.

Salah satu tipe staging kanker adalah system TNM. Para dokter menggunakan hasil dari tes diagnostic dan scan sebagai jawaban dari pertanyaan berikut ini:

a.       Tumor (T): Seberapa luas tumor primer? Dimana tumor terletak?

b.      Node (N): Apakah tumor sudah tersebar hingga lymph nodes? Jika begitu, dimana dan seberapa banyak?

c.       Metastasis (M): Apakah kanker sudah metastasi ke bagian tubuh lainnya? jika begitu, dimana dan seberapa banyak?

Hasilnya akan dikombinasikan untuk menentukan tingkatan kanker setiap orang. Untuk carcinoma cervix, ada 5 tingkatan yaitu tingkat 0 (nol) dan tingkat I sampai IV (satu sampai empat).⁷

Tabel Tingkat Carcinoma Cervix

Stage	Deskripsi
0	tumor disebut dengan carcinoma in situ. Kanker hanya ditemukan di lapisan pertama sel yang ada pada cervix, tidak di jaringan yang lebih dalam.
I	kanker sudah tersebar dari cervix hingga jaringan yang lebih dalam tetapi masih ditemukan di uterus. Tidak tersebar hingga lymph nodes atau bagian tubuh lainnya.
Ia	ada sejumlah kecil kanker dan dpat dilihat di bawah mikroskop, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
Ia1	area kanker dalamnya kurang dari 3 mm dan lebarnya kurang dari 7 mm, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
Ia2	area yang terserang kanker dalamnya sekitar 3 mm dan 5 mm dan lebarnya kurang dari 7 mm, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
Ib	dapat diihat tanpa melalui mikroskop, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
Ib1	kanker dapat terlihat tetapi tidak lebih lebar dari 4 cm., tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
Ib2	kanker dapat terlihat dan lebih lebar dari 4 cm, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
II	kanker sudah tersebar hingga area di luar cervix, seperti vagina atau jaringan di dekat cervix, tetapi masih di dalam area pelvis. Kanker belum tersebar hingga lymph nodes atau bagian tubuh lainnya.
IIa	kanker belum tersebar hingga ke jaringan di dekat cervix (parametria), tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
IIa1	kanker dapat terlihat tetapi tidak lebih lebar dari 4 cm, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
IIa2	kanker dapat terlihat dan lebih lebar dari 4 cm, tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
IIb	Stage IIb: kanker sudah tersebar ke jaringan di dekat cervix (parametria), tidak tersebar di sekitar lymph nodes.
III	kanker sudah tersebar hingga ke luar cervix dan vagina tetapi belum sampai lymph nodes atau bagian tubuh lainnya.
IIIa	kanker sudah tersebar hingga bagian bawah vagina tetapi tidak sampai bagian tubuh lainnya.
IIIb	kanker sudah tersebar hingga dinding pelvis dan lymph nodes tetapi belum hingga bagian tubuh lainnya, tersebar hingga dinding pelvis.
IVa	kanker tersebar hingga bladder atau rectum dan kemungkinan dapat hingga lymph nodes, tetapi tidak tersebar hingga bagian tubuh lainnya.
IVb	kanker tersebar hingga bagian tubuh lainnya

Tabel Tingkat Carcinoma Cervix. Diambil dari : Cervical cancer stages [Internet]. Cancer.org. 2016 [disitasi 16 January 2017]. Tersedia di :  http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/detailedguide/cervical-cancer-staged

Ada berbagai jenis pengobatan yang tersedia bagi penderita carcinoma cervix. Beberapa pengobatan merupakan pengobatan standar yang sudah resmi dan ada pengobatan yang sedang diuji dalam uji klinis. Maksud dari pengobatan yang sedang dalam uji klinis adalah sebuah studi penelitian yang dimaksudkan untuk membantu meningkatkan mutu pengobatan saat ini ataupun menambah informasi pada pembuatan pengobatan baru untuk pasien kanker.

Ada 3 tipe pengobatan standar yang biasa digunakan untuk mengobati carcinoma cervix9, yaitu :

a.    Operasi (surgery)

Merupakan salah satu pilihan pengobatan untuk carcinoma cervix, dengan cara menghilangkan sel kanker dengan operasi. Ada banyak tipe operasi yang sering digunakan seperti : Conization, Total hysterectomy, Hysterectomy, Radical hysterectomy, Modified radical hysterectomy, Pelvic exenteration, Cryosurgery, Laser surgery, Loop electrosurgical excision procedure (LEEP).

b.   Terapi radiasi

Merupakan salah satu tipe pengobatan kanker yang menggunakan sinar dari energy yang kuat untuk membunuh sel kanker. Kebanyakan terapi radiasi biasanya menggunakan energi dari sinar X-rays, tetapi sumber energinya juga dapat dari proton atau sumber energy lainnya¹⁰. Tujuan utama dari terapi ini adalah untuk menghancurkan sel kanker. Ada 2 jenis terapi radiasi yaitu, terapi external dan terapi internal. Terapi external merupakan terapi yang menggunakan mesin untuk mengirim radiasi dari luar tubuh ke organ atau jaringan yang mengalami abnormalitas. Terapi internal merupakan terapi yang menggunakan substansi radioaktif yang disisipkan dalam jarum, biji, kabel atau kateter yang kemudian dimasukkan kedalam tubuh dan ditempatkan didekat atau langsung di sel kanker.

c.    Kemoterapi

Merupakan pengobatan yang menggunakan obat – obatan untuk menghentikan pertumbuhan dari sel kanker ataupun membunuh sel kanker dengan cara menghentikan sel kanker tersebut membelah. Kemoterapi dapat diberikan melalui mulut, injeksi, infusi atau langsung injeksi di kulit, bergantung pada tipe dan stage dari kanker itu sendiri. Terapi ini dapat diberikan dengan atau tanpa pengobatan lainnya seperti, operasi, terapi radiasi atau terapi biologi¹¹.

Sesuai dengan pembagiannya, carcinoma cervix dibagi berdasarkan staging dan treatment yang diberikan pada setiap stage tersebut berbeda – beda. Maka dari itu European Society for Medical Oncology (ESMO) dan the National Comprehesive Cancer Network (NCCN) telah mengeluarkan guidelines untuk management treatment dari carcinoma cervix, management treatment carcinoma cervix ini diringkas dalam tabel dibawah ini.

Tabel Treatment Carcinoma Cervix

STAGE		TREATMENT
Early disease	Stage IA1	Operasi, Total hysterectomy, radical hysterectomy dan conization
	Stage IA2, IB atau IIA	menggabungkan radiasi sinar eksternal dengan brachytherapy dan radical hysterectomy dengan bilateral pelvic lymphadenectomy untuk pasien dengan stadium IB atau IIA radical vaginal trachelectomy dengan pelvic lymph node dissection yang merupakan cara yang sesuai untuk menjaga kesuburan bagi wanita yang menderita penyakit dengan stage IA2 dan stage IB1 yang lesinya kurang dari sama dengan 2 kemoterapi berbasis cisplatin dengan radiasi untuk pasien stage IA-IIA yang memiliki fitur khusus yang berisiko tinggi (kelenjar getah bening yang positif, margin bedah, dan / atau parametria)
Advanced disease	Stage IIB, III atau IVA	Kemoterapi berbasis cisplatin dengan radiasi
Metastatic disease	Stage IVB	cisplatin secara paliatif, terapi radiasi untuk kontrol perdarahan dan nyeri, dan kemoterapi sistemik untuk penyakit disebarluaskan termasuk cisplatin, paditaxel, carboplatin, docetaxel, topotecan, dan bevacizumab

Tabel Treatment Carcinoma Cervix. Diambil dari : Arbyn M. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 90, Human Papillomaviruses. Phytochemistry. 2004;90(1):48.

Angka kelangsungan hidup selama 5 tahun mengacu pada presentase pasien yang masih mampu bertahan hidup selama 5 tahun setelah didiagnosa mengidap kanker. Hal ni memungkinkan banyak pasien yang tinggal lebih dari 5 tahun. Dalam tahun kematian, diperlukan terapi atau pengobatan baru dan diagnosis yang cepat agar memungkinkan kelangsungan hidup selama 5 tahun.

Rata-rata kehilangan potensi hidup dari carcinoma cervix adalah 25.3,  menurut SEER Cancer Statistics Review 1975-2000, National Cancer Institute (NCI). Perbandingan kematian karena carcinoma cervix berpengaruh pada kanker di tahun 2002 yang dihitung oleh  SEEN pada 2002 di United States sekitar 35.4%. Melakukan screening dapat menyelamatkan 5.000 tempat tinggal di UK dan 2 tahun pap test dapat menurunkan pengaruh carcinoma cervix sekitar 90% di Australia dan menyelamatkan 1.200 wanita Australia.

Angka kematian dalam jumlah yang besar pada orang yang mengidap kanker, tidak dapat memprediksi apa yang terjadi pada seseorang dengan 100% akurat. Ini adalah alasan mengapa beberapa orang tidak ingin tau berapa angka kematian yang disebabkan kanker.¹³

Usaha pencegahan yang dapat dilakukan untuk menekan jumlah carcinoma cervix, yaitu :

a. Tes Skrining

Cara terbaik untuk mencegah kanker adalah dengan melakukan tes (screening) untuk menemukan pre-cancer sebelum sebelum stadium lanjut. Pap test atau pap smear dan human papilloma virus (HPV) test juga dapat digunakan. Jika pre-cancer ditemukan, dapat diatasi dengan memberhentikan kanker sebelum stadium lanjut. Kebanyakan carcinoma cervix ditemukan pada wanita. Pap test digunakan untuk mengumpulkan (collect) sel dari serviks sehingga dapat dilihat dibawah mikroskop untuk menemukan cancer dan pre-cancer.

b.Menghindari kontak dengan human papilloma virus (HPV)

Mengetahui HPV sebagai penyebab carcinoma cervix, menghindari HPV dapat membantu untuk mencegah penyakit ini. HPV dapat ditularkan melalui satu orang kepada yang lainnya dapat melalui kontak kulit dengan infeksi pada tubuh. HPV dapat menyebar selama melakukan hubungan sex seperti vaginal, anal dan oral sex. Artinya,virus dapat menyebar melalui kontak genital. Dapat juga menyebar melalui kontak tangan dengan genital. ¹⁴

c. Memperoleh Vaksin

Vaksin dapat melindungi tubuh dari infeksi virus human papilloma. Terdapat dua vaksin HPV yang tersedia untuk melindungi perempuan terhadap jenis HPV yang menyebabkan carcinoma cervix. Kedua vaksin yang direkomendasikan untuk remaja perempuan usia 11-12 tahun, dan untuk wanita 13 sampai 26 tahun yang tidak mendapatkan salah satu atau semua dari vaksin ketika mereka masih muda. Vaksin ini juga dapat diberikan pada remaja perempuan usia 9 tahun. Disarankan bahwa wanita mendapatkan merk vaksin yang sama untuk tiga dosis keseluruhan, bila memungkinkan.¹⁵ Penting untuk dicatat bahwa wanita yang divaksinasi terhadap HPV perlu memiliki Pap Smear secara teratur untuk skrining carcinoma cervix. Vaksin melindungi dari infeksi HPV selama 6 sampai 8 tahun. Hal ini tidak diketahui apakah perlindungan berlangsung lebih lama. Vaksin-vaksin tidak melindungi perempuan yang sudah terinfeksi dengan HPV.

d.            Menghindari faktor risiko dan meningkatkan faktor proteksi dapat membantu mencegah kanker.

Menghindari faktor risiko kanker dapat membantu mencegah kanker tertentu. Faktor risiko meliputi merokok, kelebihan berat badan, dan tidak cukup berolahraga. Meningkatkan faktor proteksi seperti berhenti merokok, makan makanan yang sehat, dan berolahraga juga dapat membantu mencegah beberapa jenis kanker.¹⁶

4.      HPV Sebagai Penyebab Carcinoma Cervix

HPV adalah kelompok virus yang memiliki lebih dari 200 virus terkait. HPV adalah jenis virus yang menyebabkan adanya perubahan pada sel dan dapat menyebabkan pertumbuhan tidak normal pada jaringan. HPV ada yang dapat ditransmisikan melalui hubungan seksual dan ada yang tidak. Lebih dari 40 jenis HPV dapat dengan mudah ditransmisikan melalui hubungan seksual langsung akibat kontak dengan kulit dan membran mukosa seseorang yang terinfeksi HPV.

HPV merupakan virus kecil, tidak berkapsul, virus DNA icosahedral yang memiliki diameter 52-55 nm. Viral particles HPV terdiri dari satu molekul DNA untai ganda dengan kurang lebih 8000 base-pairs (bp) yang berikatan dengan histon, berada pada suatu protein kapsid yang terdiri dari 72 pentametric capsomers. Kapsid terdiri dari dua protein structural, yaitu late (L) 1 (berukuran 55 kDa; 80% dari keseluruhan protein virus) dan L2 (70 kDa). Virus-like particles (VLPs) dapat diproduksi dengan ekspresi dari L1 secara individual, atau dengan kombinasi dengan L2. Virion utuh memiliki kepadatan 1,34 g/mL dalam cesium chloride dan koefisien sedimentasi (S₂₀, W) 300.¹⁷

Jenis HPV yang dapat ditransmisikan melalui hubungan seksual dibagi menjadi dua kategori, yaitu low-risk HPVs dan high-risk HPVs. Low-risk HPVs tidak menyebabkan kanker, tetapi dapat menyebabkan penyakit lainnya seperti kutil pada kemaluan atau sekitarnya, anus, mulut, atau tenggorokan. Contoh dari low-risk HPVs, HPV tipe 6 dan 11, dapat menyebabkan papillomatosis pernapasan. High-risk HPVs memiliki sifat yang berkebalikan dengan low-risk HPVs. High-risk HPVs dapat menyebabkan kanker, dengan jenis utama penyebab kanker HPV yaitu, HPV tipe 16 dan 18. Dua tipe HPV tersebut bertanggungjawab sebagai penyebab 70% carcinoma cervix dari seluruh jenis carcinoma cervix yang ada.¹⁸

High-risk HPVs dapat menimbulkan kanker apabila menginfeksi sel-sel epitel. Setelah HPV memasuki sel epitel, virus tersebut akan menghasilkan dua jenis protein, yaitu protein E6 dan E7. Dua protein tersebut berperan dalam menonaktifkan beberapa gen penghambat pertumbuhan yang disebut tumor suppressor genes. Sel yang terinfeksi pada serviks, oleh karena hilangnya ekspresi tumor suppressor genes, akan terus menerus mengalami pertumbuhan. Hal ini diperburuk dengan keadaan di mana, meski sistem imun tubuh mendeteksi sel terinfeksi, sel-sel tersebut tidak dapat dihancurkan seluruhnya karena dinonaktifkannya ekspresi gen supresor. Pertumbuhan dari sel terinfeksi ini akan menyebabkan berbagai perubahan pada serviks, dan pada akhirnya akan membawa serviks pada keadaan yang disebut dengan kanker.^18,19

5.      Patogenesis Infeksi HPV dan Perjalanan Alamiah Carcinoma Cervix

Perkembangan carcinoma cervix dimulai dari pre-invasive stage yang sering disebut dengan cervical intraepithelial neoplasia (CIN) menjadi invasive carcinoma stage. CIN 1 adalah kondisi dimana satu pertiga bagian sel terinfeksi dan akan menyebabkan mild dysplasia. Untuk CIN 2, dua pertiga bagian dari sel terinfeksi dan apabila hampir seluruh sel terinfeksi berarti pasien berada pada CIN level 3 atau disebut juga dengan carcinoma in situ. CIN 2 dan 3 menyebabkan moderate dysplasia dan severe dysplasia.²⁰ Saat sel yang terinfeksi menembus basement membrane, invasive carcinoma stage akan dimulai. Pada tahap ini, sel yang terinfeksi atau sel kanker akan memiliki kemampuan untuk bermetastasis ke organ-organ di dalam tubuh, dan dalam kasus ini adalah pada serviks.

Selain dari sistem CIN, digunakan juga sistem Bethesda dengan pengelompokan low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) dan high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL). Sistem ini pertama kali dikenalkan oleh National Cancer Institute pada bulan Desember 1988. LSIL adalah kondisi yang serupa dengan CIN level 1, sedangkan untuk HSIL sama dengan CIN level 2 dan 3 (CIN2, CIN 3, atau CIN 2-3).²¹ Pada tahapan HSIL, perkembangan sel kanker berlangsung dengan cepat dan pada akhirnya akan berubah menjadi invasive carcinoma. Waktu yang diperlukan untuk mild dan moderate dysplasia untuk berubah menjadi carcinoma in situ diperkirakan mencapai 1 hingga 7 tahun. Setelah itu, carcinoma in situ akan berkembang lagi dan menjadi invasif dalam waktu 3 sampai 20 tahun.

Infeksi dimulai ketika HPV mulai menyerang sel epitel melalui transmisi. Aktivitas seksual adalah jalan utama dalam transmisi infeksi HPV genital. HPV memiliki kencederungan menyerang sel epitel pada organ serviks, di mana sel epitel ini sendiri dikelompokkan menjadi non-differentiated basal monolayer dan suprabasal differentiated non-poliferating epidermis. Lapisan basal terletak di atas membrane dasar sedangkan di bawahnya terdapat lapisan cervical stromal. Sel-sel basal imatur yang sudah membelah akan bergerak ke atas melalui lapisan epidermis, di mana nantinya mereka akan terpotong sebagai bagian dari proses pematangan epitel.

Traumatic micro-abrasions, yang seringkali terjadi selama proses berhubungan seksual, akan membuka  sel lapisan basal untuk jalan masuknya HPV ke dalam tubuh. Jalan masuk sel ini diyakini bersifat receptor-mediated dan bahkan beberapa laporan sudah menunjukkan heparin sulfat sebagai molekul yang terlibat dalam proses ini. Replikasi HPV memanfaatkan normal replicative machinery dari sel-sel leher rahim, yang sudah dihancurkan oleh protein virus E1 dan E2. Jumlah dari virus ini biasanya akan dipertahankan pada 100 episomal-copy di tiap-tiap sel basal dan infeksi awal memicu ledakan replikasi virus hingga tingkat ini.

Sel-sel basal yang terinfeksi HPV terus membelah dan masing-masing sel basal membentuk dua sel anak yang mengandung bahan genom virus. Satu sel dari pasangan ini akan menetap pada lapisan basal untuk mempertahankan kemampuan membelah, karena itu sel ini akan bekerja sebagai repositori dalam proses replikasi virus, di mana replikasi ini sendiri membutuhkan pembelahan sel yang aktif dalam rangka mempertahankan siklus hidupnya. Sedangkan sel anak lainnya akan tetap bergerak ke atas melalui lapisan suprabasal, di mana sel akan dibedakan dan akhirnya akan dikeluarkan dari permukaan epitel. Untuk memastikan bahwa sel-sel serviks dipertahankan dalam keadaan pertumbuhan dan pembelahan konstan, protein awal HPV diekspresikan, di mana hal ini akan merangsang dan menyebarkan pertumbuhan sel.

Protein yang merangsang dan memperluas penyebaran ini adalah gen E5, E6, dan E7. Setelah diferensiasi selular di lapisan suprabasal, genom virus akan direplikasi menjadi 10.000 atau lebih genom, dan ekspresi dari gen E4, L1, dan L2 akan dipicu. Protein-protein L1 (mayor) dan L2 (minor) ini membentuk struktur kapsid di sekitar gen-gen virus. Setelah perakitan ini selesai, partikel virus yang sudah matang akan dilepaskan dari sel-sel epitel selama proses terminal shedding dari lapisan epitel. Hal ini menunjukkan bahwa protein virus E4 itu memfasilitasi pelepasan dan penyebaran HPV dari daerah keratin melalui runtuhnya filament keratin di dalam sel skuamosa yang sudah tua. ²²

Tahap-tahap di atas berkembang terus menerus secara bertahap dari (CIN) ringat ke tingkat yang lebih berat dari neoplasia (CIN 2 dan CIN 3) dan akhirnya menuju pada kanker invasif. Hal ini ditunjukkan pula dengan fakta bahwa infeksi HPV memiliki risiko yang lebih tinggi pada awal infeksi didukung dengan hubungannya terhadap faktor-faktor lain yang meningkatkan kemampuan transformasi sel yang pada akhirnya akan menyebabkan perkembangan bertahap untuk menuju penyakit yang lebih parah.

Displasia ringan seringkali diasosiasikan dengan proses replikasi virus yang merupakan lanjutan dari proses virus shedding dan sebagian besar lesi ini bergerak mundur secara spontan. Perkembangan lesi dalam tingkat yang lebih berat (CIN 2/3) dan kanker yang akhirnya menyerang secara invasive biasanya berhubungan dengan perubahan gen virus dari bentuk episom ke bentuk yang terintegrasi. Hal ini terjadi bersamaan dengan inaktivasi atau penghapusan daerah E2 dan ekspresi gen produk E6 atau E7. Beberapa peneliti yang telah menemukan hubungan antara jenis HPV dengan infeksi pada tingkat yang berbeda mengatakan bahwa CIN 1 dan CIN 2/3 terjadi melalui proses infeksi yang berbeda. CIN 1 menunjukkan self limited sexually transmitted HPV infection sedangkan CIN 2 atau CIN 3 terbukti merupakan satu-satunya prekursor carcinoma cervix. ²³

Perkembangan perubahan sel-sel serviks dari awal mula terkena infeksi hingga mencapai carcinoma cervix membutuhkan waktu sekitar 10 sampai 20 tahun, meskipun terdapat laporan bahwa dalam beberapa kasus yang cukup langka hanya membutuhkan waktu 1 hingga 2 tahun setelah berhubungan seksual. Durasi infeksi HPV ini umumnya terkait dengan jenis HPV seperti pada infeksi HPV berisiko tinggi / High Risk (HR)HPV rata-rata berlangsung lebih lama dibandingkan dengan infeksi HPV berisiko rendah / Low Risk (LR) HPV. Penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan sebab akibat antara infeksi HPV berisiko tinggi / High Risk (HR)HPV dengan kemungkinan bahwa infeksi ini akan berkembang ke arah lesi prakanker / karsinoma. Kira-kira terdapat 20%-30% wanita diseluruh dunia dengan infeksi HPV berisiko tinggi / High Risk (HR)HPV (>12 bulan) akan didiagnosis dengan adanya high grade abnormality dalam waktu 30 bulan. ²²

Meskipun infeksi HPV yang menyerang perempuan yang aktif secara seksual memiliki presentase yang tinggi, hanya sedikit yang akan berkembang menjadi kanker seviks. Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa sebagian besar wanita telah mampu dibersihkan dari infeksi HPV melalui sistem kekebalan tubuh yang kompeten. Kira-kira, 90% infeksi dibersihkan dalam waktu 12-36 bulan sejak terdapat lesi pertama. Faktor-faktor lain seperti genetic predisposition, frekuensi infeksi berulang, variasi intratypic genetic dalam jenis HPV, co-infeksi dengan lebih dari satu jenis HPV, dan tingkatan-tingkatan hormonal juga dapat mendukung pembersihan infeksi HPV. ²³

6.      Kesimpulan

Human Papilloma Virus (HPV) merupakan virus yang menimbulkan perubahan pada sel dan dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal pada jaringan dengan dua jenis yaitu Low-risk HPVs dan High-risk HPVs. High-risk HPVs merupakan salah satu penyebab carcinoma cevix. Risiko penyebaran infeksi HPV dan carcinoma cervix dipengaruhi oleh faktor seksual, faktor viral, dan faktor non-viral. Gejala carcinoma cervix terlihat ketika kanker menjadi invasif. Untuk mengetahui letak, penyebaran, serta bagian tubuh yang terinfeksi kanker, digunakan staging. Salah satu tipe staging adalah TNM. Terdapat lima tingkatan kanker, yaitu tingkat 0 (nol) dan I sampai IV (satu sampai empat). Pengobatan standar untuk mengobati carcinoma cervix antara lain operasi, terapi radiasi, serta kemoterapi. Sedangkan usaha pencegahan yang dapat dilakukan meliputi tes screening, menghindari kontak dengan HPV, memperoleh vaksin, serta menghindari faktor risiko dan meningkatkan faktor proteksi.

Daftar Pustaka

1.    World Health Organization. GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: Cervical Cancer [Internet]. International Agency for Research on Cancer; 2012. [disitasi 16 Januari 2017]. Tersedia di: http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/cervix-new.asp

2.    ICO Institut Català d'Oncologia. Human Papillomavirus and Related Diseases Report [Internet]. Barcelona: ICO Information Centre on HPV and Cancer; 2016 p. 6-14. [disitasi 16 Januari 2017]. ersedia di: http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/IDN.pdf

3.    Méndez-Vilas A. Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: Pathogenesis and Epidemiology. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology [Internet]. 2007 [disitasi 16 January 2017];:685-687. Tersedia di: http://www.formatex.org/microbio/pdf/pages680-688.pdf

4.    Castellsagué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecologic Oncology [ebook]. 2008;110(3):S4-S7. Tersedia di: [disitasi 17 Januari 2017]. http://www.hu.ufsc.br/projeto_hpv/Natural%20history%20and%20epidemiology%20of%20HPV%20infection%20and%20cervical%20cancer.pdf

5.      Signs and Symptoms of Cervical Cancer [internet]. American Cancer Society. 2017 [disitasi 19 Januari 2017]. Tersedia di : http://m.cancer.org/cancer/cervical-cancer/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html

6.      Cervical Cancer-Symptoms [internet]. Nhs.uk. 2015 [disitasi 19 Januari 2017]. Tersedia di : http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-cervix/Pages/Symptoms.aspx

7.      Cervical Cancer: Stages | Cancer.Net [Internet]. Cancer.Net. 2016 [disitasi 16 January 2017]. Tersedia di : http://www.cancer.net/cancer-types/cervical-cancer/stages

8.      Cervical cancer stages [Internet]. Cancer.org. 2016 [disitasi 16 January 2017]. Tersedia di :  http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/detailedguide/cervical-cancer-staged

9.      Quilt Display - Alliance O, Quilt Display - Alliance O, Social Mixer T, The Timmie Initiative 2017 - Raleigh N, The Timmie Initiative 2017 - Raleigh N, Awareness over the Airwaves - Baytown T et al. Treatment - NCCC [Internet]. NCCC. 2017 [diakses pada 16 Januari 2017]. Tersedia di: http://www.nccc-online.org/hpvcervical-cancer/treatment/

10.  Radiation therapy - Mayo Clinic [Internet]. Mayo Clinic. 2017 [diakses pada 16 Januari 2017]. Tersedia di: http://www.mayoclinic.org/tests-procedures/radiation-therapy/basics/definition/prc-20014327

11.  NCI Dictionary of Cancer Terms [Internet]. National Cancer Institute. 2017 [diakses pada 16 Januari 2017]. Tersedia di: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45214

12.  Arbyn M. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 90, Human Papillomaviruses. Phytochemistry. 2004;90(1):48.

13.  News Medical.2016.Prognosis Of Ceervical Cancer. [disitasi 16 Januari 2017]. Diakses dari http://www.news-medical.net/health/Cervical-Cancer-Prognosis.aspx

14.  National Cancer Institute.2014.Prevention of Cervical Cancer. [disitasi 16 Januari 2017]. Diakses dari  http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/moreinformation/cervicalcancerpreventionandearlydetection/cervical-cancer-prevention-and-early-detection

15.  Centers for Disease Control and Prevention. 2013. Gynecologic Cancer: Cervical Cancer Prevention. [disitasi 16 Januari 2017]. Tersedia di  : http://www.cdc.gov/cancer/cervical/basic_info/prevention.htm

16.  National Cancer Institute. 2012. Cervical Cancer Prevention. [disitasi 16 Januari 2017].  Tersedia di : http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/prevention/cervical/Patient/page3

17.  Jin, X.W. (2010). Cervical Cancer Screening and Prevention.

18.  Herrington, C.S., Baak J.P.A. and Mutter, G.L. (2015). Cervical Squamous Intraepithelial Lesions.

19.  Pathogenesis of cervical cancer [internet]. 2013 [diakses pada 15 Januari 2017]. Tersedia di : http://ww2.health.wa.gov.au/Articles/N_R/Pathogenesis-of-cervical-cancer  

20.  A. Okechukwu, Ibeanu. Molecular pathogenesis of cervical cancer [ebook]. 2011 [diakses pada 15 Januari 2017]. Tersedia di : http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cbt.11.3.14686

21.  Gómez, D. and Santos, J. (2010). Human Papillomavirus Infection And Cervical Cancer: Pathogenesis And Epidemiology. 1st ed. [ebook] Guadalajara, Spain: Service of Clinical Analysis. University Hospital of Guadalajara. Tersedia di : http://www.formatex.org/microbio/pdf/pages680-688.pdf [diakses pada : 15 Jan. 2017].

22.  HPV and Cancer [Internet]. National Cancer Institute. [cited 15 January 2017]. Tersedia di : https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-fact-sheet

23.  Do we know what causes cervical cancer? [Internet]. Cancer.org. [cited 15 January 2017]. Tersedia di : http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/detailedguide/cervical-cancer-what-causes